Грипп: симптомы, признаки, диагностика и лечение в статье инфекциониста Александрова П. А.

Почему погоня за гриппом никогда не закончится

Вирус гриппа отличается чрезвычайной изменчивостью генома. Каждый сезон появляются новые генетические варианты вируса (штаммы), отличающиеся по своим антигенным характеристикам от предшественников, и сформированная у нас ранее иммунологическая память снова и снова оказывается бесполезна против них.

Для того чтобы различать отдельные штаммы, была создана специальная номенклатура, которая, помимо видовой принадлежности и антигенных характеристик вируса, включает информацию о месте и времени изоляции данного образца (рис. 7а). А на портале Nextstrain можно проследить, с какой интенсивностью происходит образование новых штаммов, их расположение на ветвях древа эволюции (принадлежность к генетическим линиям) и распространение по миру (рис. 7б).

Классификация вируса гриппа на примере вируса гриппа А

Рисунок 7а. Классификация вируса гриппа на примере вируса гриппа А. Название образца (штамма) состоит из названия вида (типа) вируса, региона, в котором он был найден, порядкового номера образца, года его получения и подтипа вируса. Подтип вируса существует только для вируса гриппа А и формируется из порядковых номеров вариантов гемагглютинина и нейраминидазы на поверхности данного штамма.

Wikipedia

Механизмы, которые использует вирус гриппа для достижения такого разнообразия, — антигенный дрейф и антигенный шифт.

Антигенный дрейф — это постепенное накопление мутаций за счет ошибок, которые делает вирусная полимераза во время копирования генома. При этом полимеразы, которые синтезируют РНК, не славятся особой точностью из-за отсутствия механизмов исправления ошибок, поэтому скорость накопления мутаций у вирусов с РНК-геномом выше, чем у ДНК-вирусов [13].

Из-за постепенных точечных изменений в гемагглютинине и нейраминидазе возникают штаммы вируса, которые настолько отличаются от предыдущих вариантов, что наша иммунная система распознает их как совершенно новые. Именно поэтому к каждому последующему сезону падает эффективность противогриппозной вакцины, и приходится обновлять ее состав и заново всех прививать.

Второй механизм, антигенный шифт, куда более радикальный. Это обмен вариантами гемагглютинина и нейраминидазы между разными вирусами в процессе сборки вирусной частицы. Сейчас в природе для вируса гриппа А найдено 18 подтипов гемагглютинина и 11 подтипов нейраминидазы, которые теоретически могут сочетаться в любых комбинациях, многие из которых найдены среди животных [14].

В нашей популяции обнаружены штаммы с комбинациями H1N1 (гемагглютинин подтипа 1 и нейраминидаза подтипа 1), H2N2 и H3N2. Но если одну и ту же клетку заразят два вируса с разными комбинациями, то может произойти реассортация — перетасовка вариантов, в результате которой образуется вирус с новой комбинацией подтипов гемагглютинина и нейраминидазы.

Именно антигенный шифт привел к возникновению наиболее смертоносных пандемий XX века — «азиатского» (1–2 млн смертей) и «гонконгского» (0,5–2 млн смертей) гриппов [2], [15]. Не так давно, в 2009 году, мы столкнулись с новой пандемией, вызванной вирусом «свиного» гриппа со сложной историей реассортаций, на счету которой — до 575 тыс. смертей [15].

Куда скромнее обстоят дела у вируса гриппа В. Несмотря на то, что для него возможны все те же самые механизмы изменчивости, что и для вируса гриппа А, он не вызывает серьезных эпидемий. Это связано с тем, что мы практически единственные его носители (кроме людей, вирус гриппа В найден только у тюленей [14]), и поэтому не происходят межвидовые реассортации, которые могли бы привести к появлению принципиально новых штаммов .

4. Описание метода

Принцип метода заключается в заражении сформированного в пенициллиновых флаконах (или пробирках) монослоя клеток MDCK клиническими образцами, полученными от больных с симптомами гриппа.

Инфицированные культуры инкубируют при 35 — 37.С, желательно в инкубаторе с подачей воздуха в смеси 5% С02. Ежедневно контролируют состояние монослоя. При появлении первых признаков размножения вируса вируссодержащую культуральную жидкость исследуют на наличие гемагглютининов в среде, которую используют далее для накопления вируса.

Полученные изоляты направляют в холодовом режиме в соответствующие Центры по гриппу. Использование метода изоляции вирусов гриппа в клеточной культуре MDCK в дополнение к известному способу выделения вирусов гриппа на куриных эмбрионах позволяет резко расширить диапазон выделяемых возбудителей с составлением наиболее полной картины о структуре циркулирующих вирусных популяций, что необходимо для надзора за гриппом, понимания закономерностей эволюции возбудителя и прогнозирования предстоящих эпидемий, а также составления рекомендаций по штаммовому составу вакцин и диагностических препаратов на предстоящий эпидемический сезон.

2.4.1. Подготовка клеточной культуры, сред и растворов

Питательные среды готовят в требуемых объемах в зависимости от количества исследуемых клинических материалов непосредственно перед употреблением.

Подготовка транспортной среды

К 200 мл среды 199 (на растворе Хенкса) добавляют 13,5 мл. 7,5% раствора бычьего альбумина, 5 мл 1М HEPES-буфера и гентамицин (20 мг). После перемешивания среду стерильно разливают по 2 мл в 100 пробирок и хранят до использования при 4.С.

Подготовка ростовой среды DMEM (для субкультивирования клеток)

Готовят концентрированный (х 1000 кратный) раствор антибиотиков. Во флакон с пенициллином добавляют 5 мл среды DMEM (без сыворотки), после растворения содержимое флакона переносят во флакон со стрептомицином, смесь пипетируют до полного растворения, фасуют по 0,5 мл и хранят при температуре не выше -20.С.

К 228 мл среды DMEM добавляют 12 мл эмбриональной сыворотки (5%) и 0,25 мл концентрированного раствора смеси пенициллина и стрептомицина.

Подготовка среды для выделения вирусов гриппа (СВ) в клетках MDCK (на обследование 10 больных)

Непосредственно перед употреблением к 19 мл среды DMEM (без сыворотки) добавляют 0,5 мл бычьего альбумина (V фракция), 0,5 мл 1 М HEPES-буфера и 0,4 мл ТРСК-трипсина (до конечной концентрации 2,0 мкг/мл). ТРСК-трипсин из 1 ампулы предварительно регидратируют в 2 мл стерильной дистиллированной воды и добавляют в среду в указанном выше количестве, оставшуюся часть фасуют по 0,4 мл и хранят в замороженном состоянии (при температуре не выше — 20.С).

Культивирование клеток

Клеточная культура MDCK сохраняет высокую чувствительность на протяжении 10 — 20 пассажей от момента ее получения, поэтому культивирование клеток целесообразно начинать незадолго до начала эпидсезона (октябрь — ноябрь месяцы). В случае объявленной угрозы пандемии наборы необходимо формировать незамедлительно.

Субкультивирование клеток проводят в культуральных флаконах Т 25 емкостью 50 мл через каждые 3 — 4 дня (как только сформируется монослой) во избежание «старения» культуры, в результате чего ее чувствительность к вирусу понижается. Культуральную среду из матраса с монослоем клеток полностью удаляют.

На монослой наносят 5 мл теплого (36 — 37.С) раствора EDTA-трипсин. Легким покачиванием омывают клеточный монослой указанным раствором в течение 1 мин., после чего внесенный раствор полностью удаляют пастеровской пипеткой. Процедуру повторяют. После этого в матрас вносят 1,0 мл теплого раствора EDTA-трипсин, так, чтобы он полностью покрыл монослой и помещают в термостат (36 — 37.С)

на 30 — 40 мин до полного разрыхления и сползания монослоя. Допускается периодическое постукивание ладонью руки для ускорения отторжения культуры от пластика/стекла. После полного сползания клеток для приостановки дальнейшего действия EDTA-трипсина в матрас вносят 1,0 мл фетальной сыворотки, а затем — 1 мл среды DMEM.

Суспензию клеток мягко пипетируют тонко оттянутой пипеткой до получения гомогенной суспензии. К полученной взвеси добавляют 9 мл среды DMEM. Суспензию перемешивают, производят подсчет клеток. При хорошем состоянии культуры с 1 матраса снимают около 6 — 7 млн. клеток.

100 — 150 тыс. клеток/мл — для формирования монослоя на 3 — 4 сутки, 200 тыс. клеток/мл — через 2 суток и 400 тыс. клеток /мл — через 24 часа.

Суспензию делят на 2 части по 5 мл, одну из которых используют для последующего субкультивирования, добавляя 15 мл ростовой среды DMEM, содержащей 5% эмбриональной сыворотки. Вторую часть используют для изоляции вирусов.

Важно, чтобы субкультивирование клеток на матрасах осуществлялось не реже 1 раза в 3 — 4 дня.

Выращивание клеток MDCK для изоляции вирусов

К 5 мл полученной суспензии клеток добавляют среду DMEM, содержащую 0,5% сыворотки, в объеме, необходимом для разведения клеток, суспензию перемешивают пипетированием и рассевают по 1,5 мл по пенициллиновым флаконам (пробиркам). Сформированный монослой должен использоваться для заражения без промедления, поскольку по мере дальнейшей инкубации культура утрачивает свою чувствительность к вирусам гриппа.

Предлагаем ознакомиться  ✅ Доверенность на внесение изменений в полис ОСАГО - razbor61.su

Таким образом, рассев культуры по флаконам (пробиркам) должен проводиться с учетом планируемого получения клинических материалов от больных.

Получение и доставка клинических материалов

Материалом для изоляции вирусов служит отделяемое из глубоких отделов носовой полости, зева, а также секционные ткани легкого, бронхов и мозга.

Материал отбирают в разгар заболевания (первые 3 дня болезни) в период вспышек гриппоподобных заболеваний в коллективах детей или взрослых, а также от амбулаторных или госпитализированных больных. С наибольшей частотой вирусы выделяются от детей младшего возраста, у которых вирус находится в свободном состоянии (вне иммунных комплексов).

Мазки из носа и зева

Перед взятием материала из носа рекомендуется очистить носовые ходы от слизи. Материалы собирают стерильными тампонами, которые вводят последовательно в обе ноздри на глубину 2 — 3 см в область нижнего носового хода, дают пропитаться секретом в течение 1 — 3 мин., после чего вращательными движениями тампон медленно извлекают и погружают в пробирку с 2 мл транспортной среды, отламывая нестерильный конец палочки.

В случае необходимости исследования материала с использованием нескольких методов можно проводить взятие материала в разные пробирки, например, для иммунофлуоресцентного анализа — из одной ноздри, для изоляции вируса — из другой ноздри, ПЦР — из зева.

Пробирки с материалом для выделения вируса незамедлительно доставляют в холодовом режиме ( 4.С) в лабораторию, где тампоны с материалом от больного после интенсивного встряхивания отжимают в транспортную среду. Полученный материал используют для заражения клеточной культуры MDCK.

Назофарингеальные аспираты

Назофарингеальные секреты аспирируют с помощью катетера, присоединенного к флакону, имеющему второй отвод, присоединенный к вакуумному отсосу. Катетер вводят вглубь носа параллельно небу, затем подключается отсос и катетер медленно, с поворачиванием, удаляется.

Секционные материалы

Грипп или другая орви?

Симптомы гриппа знакомы практически всем: внезапно повышается температура, появляются кашель (обычно сухой), головная боль, боль в мышцах и суставах, слабость, боль в горле и насморк. При этом кашель может быть сильным и длиться две и более недели (как правило, из-за повреждения эпителия дыхательных путей [19]).

Но всё это начинается не сразу, а только спустя 1–4 (в среднем 2) дня после заражения вирусом. Скрытая опасность гриппа в том, что инфицированные люди становятся разносчиками инфекции еще до проявления первых симптомов, то есть во время инкубационного периода.

В первые же 3–4 дня после появления симптомов больной наиболее заразен, поэтому важно оставаться дома при первых же признаках недомогания [20]! Описанные выше симптомы практически не отличаются от других острых респираторных вирусных инфекций, вызываемых еще двумя сотнями вирусов, а определить, имеем мы дело именно с гриппом или нет, можно только по результатам лабораторной диагностики [21].

Уже через 5–7 дней после начала болезни большинство людей выздоравливает самостоятельно и больше не представляет опасности для окружающих, но у людей из групп риска на фоне гриппа могут развиться серьезные осложнения, угрожающие жизни. Наиболее уязвимы пожилые люди старше 65 лет, дети младше 5 лет, беременные женщины и люди любого возраста с хроническими заболеваниями практически всех систем органов или с подавленным иммунитетом.

Осложнения могут быть как умеренными (синусит, отит), так и очень тяжелыми (пневмония, как вирусная, так и бактериальная). Кроме того, на фоне гриппа может произойти воспаление тканей сердца, головного мозга или мышц, а также полиорганная недостаточность.

К сожалению, из-за того, что вирус гриппа довольно быстро мутирует, у нас до сих пор нет эффективных противогриппозных препаратов. К когда-то найденным блокаторам М2-канала на основе адамантана (амантадин и римантадин), которые затыкают канал подобно пробке, уже устойчивы почти 100% штаммов вируса гриппа А H3N2 и более 95% штаммов вируса гриппа А H1N1 [23].

Позже разработанные ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир), мешающие вирусу гриппа завершить выход из клетки, нередко приносят организму больше вреда, чем пользы, поэтому применять их следует чрезвычайно осторожно [24].

Другие препараты находятся на различных стадиях клинических испытаний. Препарат балоксавира марбоксил, нацеленный на вирусную полимеразу, получил одобрение для применения в Японии и США лишь в 2021 году, но уже успел привести к появлению устойчивых к нему штаммов [25].

За последнее время мы успели выучить назубок, какие существуют нефармацевтические способы защиты от распространения респираторных заболеваний, к которым относится как грипп, так и наш «новый знакомый» COVID-19. Чтобы избежать заражения контактным путем, необходимо регулярно мыть руки с мылом и не трогать грязными руками слизистые оболочки (рот, нос, глаза).

Какие бывают вакцины?

Пожалуй, среди всех одобренных вакцин, рынок противогриппозных наиболее разнообразен. Многие из них уже были описаны в статье «Много — не значит хорошо: “Ультрикс”, “Гриппол”, “Совигрипп” — что выбрать?» [42]. Тем не менее давайте кратко рассмотрим, какие типы вакцин существуют, как их производят и в чем их различия.

Наличие широкого ассортимента противогриппозных вакцин прежде всего связано с тем, что по всему миру в одно и то же время циркулируют разные штаммы вирусов гриппа А и В, да еще и сразу несколько в одной географической области. Поэтому вакцины против гриппа многосоставные: трех- или четырехвалентные, то есть содержащие три или четыре штамма (два штамма вируса гриппа А и один или два штамма вируса гриппа В).

Эффективность вакцины против гриппа во многом зависит от степени совпадения между вакцинными и циркулирующими штаммами, но даже если предсказание было неудачным, прививка обеспечивает перекрестный иммунитет, который хоть и менее эффективно, но дает защиту от вируса гриппа [43].

Следующий важный фактор, влияющий на эффективность вакцинации, — ее иммуногенность (способность вызывать иммунный ответ). Для того чтобы добиться наилучшего результата, используют разнообразные технологии создания вакцин, а также различные адъюванты .

По типу противогриппозные вакцины делят на живые ослабленные и инактивированные (рис. 13), представленные убитым вирусом (цельновирионные вакцины) или его частями (сплит-вакцины, они же расщепленные, а также субъединичные и виросомальные).

У разных типов вакцин разные способы введения. Живые аттенуированные вакцины вводят при помощи назального спрея, и таким образом вакцинный вирус гриппа попадает сразу на слизистую верхних дыхательных путей и имитирует естественную инфекцию, стимулируя как системный, так и локальный иммунитеты.

На удивление, живые аттенуированные вакцины не смогли составить конкуренцию инактивированным в эффективности, хотя теоретически должны были вызывать более сильный и обширный иммунный ответ [44]. Возможно, проблема в том, что многие из нас неоднократно сталкивались с вирусом гриппа, и иммунитет наших слизистых уже достаточно хорошо обучен и слишком быстро убивает вакцинный вирус, из-за чего системный иммунитет не успевает в полной мере с ним ознакомиться.

Это предположение хорошо согласуется с тем фактом, что у детей живые аттенуированные вакцины имеют более высокую эффективность, чем инактивированные [34], [45], поэтому, несмотря на все сложности производства, в некоторых странах рекомендуют выбирать для детей этот тип вакцин.

Одно из обстоятельств, связанное с ограниченным применением живых вакцин, заключается в бесконтрольном накоплении мутаций в геноме вакцинного вируса и его возможном возврате к патогенному варианту (это описано, например, для вакцины против вируса полиомиелита [47]).

Однако для гриппа такие события не были зарегистрированы на практике и имеют малую вероятность. Второе беспокойство вызвано тем, что использование живой аттенуированной вакцины против гриппа иногда приводит к проблемам с дыханием у детей в возрасте до двух лет, поэтому ее применение ограничено возрастом от 2 до 49 лет [48].

В случае с инактивированными вакцинами для стимуляции иммунного ответа и формирования надежной защиты необходимо намного больше антигена, так как вирус не будет размножаться в организме вакцинированного человека. Поэтому такие вакцины стали разрабатывать только после 1944 года, когда Уэнделл Стэнли подробно описал процедуру приготовления противогриппозной вакцины, выращенной в куриных эмбрионах, а затем инактивированной с использованием различных методов и сконцентрированной и очищенной при помощи дифференциального центрифугирования[6].

Предлагаем ознакомиться  Ограничение 90 из 180 дней при въезде в Россию

Инактивированные вакцины вводят внутримышечно или подкожно. Первая широко применяемая инактивированная вакцина против гриппа была цельновирионной и вызывала большое количество побочных эффектов, что, вероятно, было связано с недостаточной степенью очистки вакцины от фрагментов куриных яиц.

Современные методы производства позволяют решить эту проблему. Позднее в практику ввели вакцины, содержащие только очищенные фрагменты вируса. Такие препараты вызывают меньше побочных реакций, но при этом содержат более ограниченное разнообразие антигенов вируса гриппа.

Тем не менее метаанализы показывают, что все исследованные зарегистрированные инактивированные вакцины обладают схожей иммуногенностью и безопасностью [48]. В ответ на них формируется хороший титр нейтрализующих антител в сыворотке крови, однако они слабо стимулируют антительный ответ в слизистых оболочках и клеточный иммунитет [49].

Строение и жизненный цикл

Под электронным микроскопом частицы вируса гриппа A и B практически не отличимы друг от друга: обе имеют сферическую или нитевидную форму с диаметром 100 нм и длиной (в случае нитевидной формы) около 300 нм [10]. Их структура также почти идентична.

Изображение частиц вируса гриппа, полученное методом электронной микроскопии

Рисунок 4а. Изображение частиц вируса гриппа, полученное методом электронной микроскопии (негативное окрашивание)

Wikipedia

На поверхности вирусной частицы находятся главные мишени иммунной системы и компоненты многих противогриппозных вакцин — белки гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA). Первый необходим для проникновения в клетку хозяина, а второй — для успешного высвобождения вирусной частицы.

Также считается, что нейраминидаза облегчает прохождение вируса через слизистую оболочку дыхательных путей [8], [10]. Вместе с этими белками во внешнюю липидную оболочку встроен ионный канал, состоящий из белков М2 (или NB и BM2 в случае вируса гриппа В).

Изнутри вирион выстлан матриксным белком М1, который кроме механической защиты необходим для успешной распаковки вирусной частицы и сборки новых потомков. В самом центре частицы хранится вирусный геном в виде восьми молекул РНК (сегментов), покрытых нуклеопротеином (NP) и связанных с вирусной полимеразой.

Для того чтобы вирус попал внутрь клетки, гемагглютинин связывается с остатком сиаловой кислоты на поверхности наших клеток по принципу «ключ—замок». Клетка захватывает связавшийся вирус, окружая его внешней мембраной, так же как она «съедает» многие питательные вещества, которые затем «переваривает», разбирая на части.

Но вирусу гриппа удается перехитрить систему и вырваться из этой цепочки. Для переваривания клетка закисляет среду внутри мембранного пузырька с вирусом, что вызывает структурные изменения в гемагглютинине и последующее слияние мембран вируса и клеточного пузырька.

Кроме этого, через ионный канал в вирион закачиваются протоны (H ), что приводит к изменениям в структуре матриксного белка M1 и высвобождению комплекса из РНК и белков во внутриклеточную среду (рис. 5, видео 1) [8], [10].

Жизненный цикл вируса гриппа А

Рисунок 5. Жизненный цикл вируса гриппа А. После того, как клетка «поглотила» вирус гриппа, происходит слияние вирусной мембраны с мембраной клеточного пузырька, в результате чего высвобождается вирусный геном в виде комплекса из РНК и белков (вРНП), который транспортируется в ядро. В ядре клетки вирусная РНК-полимераза синтезирует копии генома с использованием промежуточного комплекса из комплементарной РНК и белков (кРНП) — этот процесс называют репликацией. Также вирусная РНК-полимераза выполняет транскрипцию — синтезирует вирусную матричную РНК (мРНК), которая затем транспортируется в цитоплазму клетки и используется для синтеза вирусных белков. Часть белков возвращается обратно в ядро для запуска новых циклов репликации (образования новых геномных вРНП), а другая участвует в сборке вириона в цитоплазме. Новые вРНП также транспортируются к месту сборки. Вирусные белки, которые должны быть встроены в мембрану, попадают к месту сборки за счет рециркуляции клеточных пузырьков. После сборки вирион отделяется от клетки почкованием. Условные обозначения:HA — гемагглютинин; NA — нейраминидаза; M1 и М2 — матриксные белки 1 и 2, соответственно; NP — нуклеопротеин; PA, PB1 и PB2 — субъединицы РНК-полимеразы; NEP и NS1 — неструктурные белки; vRNP — вРНП; cRNP — кРНП; mRNA — мРНК.

[67]

Вирусная РНК попадает в ядро клетки, где начинается синтез РНК для производства новых вирусных белков (матричной РНК, или мРНК) и новой геномной РНК. Новые копии вирусного генома тут же «одеваются» в нуклеопротеин, связываются с полимеразой и покидают ядро (для чего необходим белок NEP).

Сборка новых вирусных частиц происходит на внутренней стороне клеточной мембраны, в которую к этому времени уже встроены вирусные мембранные белки. Готовый вирус отделяется (отпочковывается) от клетки, но не освобождается полностью, так как гемагглютинин тут же связывается с остатками сиаловой кислоты на поверхности той же клетки.

На этом этапе ключевую роль играет нейраминидаза, которая удаляет остатки сиаловой кислоты с клеточной поверхности и гемагглютинина, после чего вирус отправляется в свободное плавание, чтобы заражать новые клетки. В завершении всего этого цикла каждую клетку покидает до 15 тысяч новых вирусных частиц [11].

Универсальная вакцина

Еще один недостаток современных противогриппозных вакцин, о котором не было сказано выше, — возможность антигенного импринтинга. Когда наш иммунитет сталкивается с новым вариантом вируса гриппа (в результате инфицирования или вакцинирования), предпочтительнее активируется иммунологическая память, которая была сформирована в результате более ранних контактов с этим же патогеном и узнает неизменившиеся фрагменты вируса, таким образом подавляя формирование антител к изменившимся (новым для иммунитета) участкам [60].

Однако проверить, действительно ли предыдущие вакцинации и заражения оказывают влияние на эффективность последующих, очень сложно, так как в целом эффективность зависит от большого количества различных факторов [61]. Поэтому существуют данные, показывающие как наличие негативных последствий [61], так и их отсутствие [62].

Эту и многие из описанных выше проблем можно было бы решить, разработав одну универсальную вакцину, которой мы прививались бы один или несколько раз в жизни, как это происходит с вакцинами от других инфекций. Теоретически такая вакцина возможна, так как, несмотря на активное накопление мутаций, у вируса гриппа всегда остаются консервативные регионы, изменение в которых фатально для него.

Попытки создания универсальной вакцины предпринимаются уже более десяти лет. Ученые пробуют различные целевые антигены, технологические платформы для их наработки и способы иммунизации. Самые успешные уже проходят первую или вторую фазы клинических испытаний [63], [64].

В целом, их можно разделить на две группы в зависимости от того, на какую ветвь иммунитета нацелена вакцина: гуморальную (антитела, которые блокируют вирус) или Т-клеточную (рис. 14). В первом случае наибольшей популярностью пользуются «стебелек» гемагглютинина (фрагмент белка, который ближе к вирусной мембране) и кусочек белка ионного канала М2, состоящий из 23 аминокислот (M2e).

Для Т-клеток (убивающих зараженные клетки, чтобы остановить распространение вируса по организму) в качестве антигена были выбраны нуклеопротеин и матриксный белок 1, которые активно синтезируются в инфицированной клетке и критически важны на многих этапах жизненного цикла вируса. Также есть вакцины, взявшие за основу полимеразу вируса гриппа [65].

Разрабатываемые варианты универсальной противогриппозной вакцины

Рисунок 14. Разрабатываемые варианты универсальной противогриппозной вакцины.а — Использование химерных гемагглютининов (несколько последовательных вакцинаций гемагглютининами (HA) с разными «головками», но одинаковым «стебельком» будут способствовать формированию пула антител против «повторяющегося» антигена, то есть идентичного «стебелька»), либо вакцинация исключительно «стебельковой» частью гемагглютинина. б — Иммунизация консервативным фрагментом белка М2 (M2e), который связан с вирусоподобными частицами, состоящими из белка вируса гепатита В и липидов (HBc VLP), или с бактериальным белком флагеллином; либо при помощи ДНК-вектора. в — Матриксный белок 1 и нуклеопротеин могут быть доставлены в клетки нашего организма при помощи вирусного вектора (например осповакцины) или ДНК-вектора (ДНК-вакцины). г — Пептидные вакцины, состоящие из фрагментов матриксного белка 1, нуклеопротеина и других белков вируса гриппа, которые можно вводить отдельно или в комбинации с обычными сезонными вакцинами против гриппа (ТИВ — трехвалентная инактивированная вакцина), чтобы вызвать более обширный иммунный ответ.

[64]

Мы ежегодно слышим о том, как важно прививаться против гриппа, и получаем всё больше для этого возможностей. И стоит ли в очередной раз пренебрегать этим советом, если вакцина против гриппа безопасна и имеет доказанную эффективность? Надеемся, что в этой статье мы смогли доступно объяснить, с чем связано такое внимание к противогриппозной вакцинации во всем мире и почему она может спасти жизнь вам и вашим близким.

  1. Семенов А.В. Этимологический словарь русского языка. М.: Издательство «ЮНВЕС», 2003;
  2. J.K. TAUBENBERGER, D.M. MORENS. (2009). Pandemic influenza — including a risk assessment of H5N1. Rev. Sci. Tech. OIE. 28, 187-202;
  3. Niall P. A. S. Johnson, Juergen Mueller. (2002). Updating the Accounts: Global Mortality of the 1918-1920 «Spanish» Influenza Pandemic. Bulletin of the History of Medicine. 76, 105-115;
  4. J. K. Taubenberger. (1997). Initial Genetic Characterization of the 1918 «Spanish» Influenza Virus. Science. 275, 1793-1796;
  5. The Threat of Pandemic Influenza — National Academies Press, 2005;
  6. Claude Hannoun. (2021). The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines. Expert Review of Vaccines. 12, 1085-1094;
  7. Разработка вакцин: чем и как имитировать болезнь?;
  8. Velislava N. Petrova, Colin A. Russell. (2021). The evolution of seasonal influenza viruses. Nat Rev Microbiol. 16, 47-60;
  9. Shuo Su, Xinliang Fu, Gairu Li, Fiona Kerlin, Michael Veit. (2021). Novel Influenza D virus: Epidemiology, pathology, evolution and biological characteristics. Virulence. 8, 1580-1591;
  10. Nicole M. Bouvier, Peter Palese. (2008). The biology of influenza viruses. Vaccine. 26, D49-D53;
  11. Timo Frensing, Sascha Y. Kupke, Mandy Bachmann, Susanne Fritzsche, Lili E. Gallo-Ramirez, Udo Reichl. (2021). Influenza virus intracellular replication dynamics, release kinetics, and particle morphology during propagation in MDCK cells. Appl Microbiol Biotechnol. 100, 7181-7192;
  12. Alexander Pflug, Maria Lukarska, Patricia Resa-Infante, Stefan Reich, Stephen Cusack. (2021). Structural insights into RNA synthesis by the influenza virus transcription-replication machine. Virus Research. 234, 103-117;
  13. Kyung H. Choi. (2021). Viral Polymerases. Viral Molecular Machines. 267-304;
  14. Jason S. Long, Bhakti Mistry, Stuart M. Haslam, Wendy S. Barclay. (2021). Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev Microbiol. 17, 67-81;
  15. Patrick Saunders-Hastings, Daniel Krewski. (2021). Reviewing the History of Pandemic Influenza: Understanding Patterns of Emergence and Transmission. Pathogens. 5, 66;
  16. Donna M. Tscherne, Adolfo García-Sastre. (2021). Virulence determinants of pandemic influenza viruses. J. Clin. Invest.. 121, 6-13;
  17. Элементы: «Стремительная эволюция гриппа: как одни изменения влекут за собой другие»;
  18. Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей «испанки»;
  19. Овчинников А.Ю., Эдже М.А., Коростелев С.А., Митюк А.М. (2021). Постинфекционный кашель: основные заблуждения и возможности современной терапии. «Лечебное дело». 1, 76–83;
  20. Linda J. Keilman. (2021). Seasonal Influenza (Flu). Nursing Clinics of North America. 54, 227-243;
  21. Vittorio Demicheli, Tom Jefferson, Eliana Ferroni, Alessandro Rivetti, Carlo Di Pietrantonj. (2021). Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database of Systematic Reviews;
  22. Linda J. Keilman. (2021). Seasonal Influenza (Flu). Nursing Clinics of North America. 54, 227-243;
  23. Han Ju, Jian Zhang, Boshi Huang, Dongwei Kang, Bing Huang, et. al.. (2021). Inhibitors of Influenza Virus Polymerase Acidic (PA) Endonuclease: Contemporary Developments and Perspectives. J. Med. Chem.. 60, 3533-3551;
  24. Tom Jefferson, Mark A Jones, Peter Doshi, Chris B Del Mar, Rokuro Hama, et. al.. (2021) Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children;
  25. Лосева П. (2021). Противовирусное лекарство сделало вирус гриппа устойчивее. N 1;
  26. Florian Krammer, Gavin J. D. Smith, Ron A. M. Fouchier, Malik Peiris, Katherine Kedzierska, et. al.. (2021). Influenza. Nat Rev Dis Primers. 4;
  27. «Костыль» для нейраминидазы;
  28. Русакова Е. (2021). Дыхания больных оказалось достаточно для распространения гриппа. N 1;
  29. Anice C Lowen, Samira Mubareka, John Steel, Peter Palese. (2007). Influenza Virus Transmission Is Dependent on Relative Humidity and Temperature. PLoS Pathog. 3, e151;
  30. J. Shaman, M. Kohn. (2009). Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality. Proceedings of the National Academy of Sciences. 106, 3243-3248;
  31. J. J. CANNELL, R. VIETH, J. C. UMHAU, M. F. HOLICK, W. B. GRANT, et. al.. (2006). Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect.. 134, 1129-1140;
  32. Ieva Martinaityte, Elena Kamycheva, Allan Didriksen, Jette Jakobsen, Rolf Jorde. (2021). Vitamin D Stored in Fat Tissue During a 5-Year Intervention Affects Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels the Following Year. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 102, 3731-3738;
  33. Melissa A. Rolfes, Ivo M. Foppa, Shikha Garg, Brendan Flannery, Lynnette Brammer, et. al.. (2021). Annual estimates of the burden of seasonal influenza in the United States: A tool for strengthening influenza surveillance and preparedness. Influenza Other Respi Viruses. 12, 132-137;
  34. Michael T Osterholm, Nicholas S Kelley, Alfred Sommer, Edward A Belongia. (2021). Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases. 12, 36-44;
  35. Pedro Plans-Rubió. (2021). The vaccination coverage required to establish herd immunity against influenza viruses. Preventive Medicine. 55, 72-77;
  36. Роспотребнадзор достиг максимального уровня охвата населения прививками против гриппа. (2020). ТАСС;
  37. Вакцинация перед школой: гайд для родителей;
  38. Andrew C Hayward, Ellen B Fragaszy, Alison Bermingham, Lili Wang, Andrew Copas, et. al.. (2021). Comparative community burden and severity of seasonal and pandemic influenza: results of the Flu Watch cohort study. The Lancet Respiratory Medicine. 2, 445-454;
  39. Carolyn Buxton Bridges, William W. Thompson, Martin I. Meltzer, Gordon R. Reeve, Walter J. Talamonti, et. al.. (2000). Effectiveness and Cost-Benefit of Influenza Vaccination of Healthy Working Adults. JAMA. 284, 1655;
  40. Global influenza strategy 2021–2030. Geneva: World Health Organization, 2021;
  41. Попова А.Ю., Ежлова Е.Б., Мельникова А.А., Фролова Н.В., Михеев В.Н., Рыжиков А.Б. и др. (2021). Влияние ежегодной иммунизации населения против гриппа на заболеваемость этой инфекцией в Российской Федерации. «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 15, 48–55;
  42. Много — не значит хорошо: «Ультрикс», «Гриппол», «Совигрипп» — что выбрать?;
  43. Andrea C Tricco, Ayman Chit, Charlene Soobiah, David Hallett, Genevieve Meier, et. al.. (2021). Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 11;
  44. Michael Schotsaert, Adolfo García-Sastre. (2021). Inactivated influenza virus vaccines: the future of TIV and QIV. Current Opinion in Virology. 23, 102-106;
  45. Janelle Rhorer, Christopher S. Ambrose, Stephanie Dickinson, Holli Hamilton, Napoleon A. Oleka, et. al.. (2009). Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children: A meta-analysis of nine randomized clinical trials. Vaccine. 27, 1101-1110;
  46. W.E.P Beyer, A.M Palache, J.C de Jong, A.D.M.E Osterhaus. (2002). Cold-adapted live influenza vaccine versus inactivated vaccine: systemic vaccine reactions, local and systemic antibody response, and vaccine efficacy. Vaccine. 20, 1340-1353;
  47. Полиомиелит: убийца из XX века;
  48. Peter C. Soema, Ronald Kompier, Jean-Pierre Amorij, Gideon F.A. Kersten. (2021). Current and next generation influenza vaccines: Formulation and production strategies. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 94, 251-263;
  49. R. J. Cox, K. A. Brokstad, P. Ogra. (2004). Influenza Virus: Immunity and Vaccination Strategies. Comparison of the Immune Response to Inactivated and Live, Attenuated Influenza Vaccines. Scand J Immunol. 59, 1-15;
  50. Saad B. Omer, Robert Bednarczyk, Shabir A. Madhi, Keith P. Klugman. (2021). Benefits to mother and child of influenza vaccination during pregnancy. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 8, 130-137;
  51. Gil Mor, Ingrid Cardenas. (2021). The Immune System in Pregnancy: A Unique Complexity. American Journal of Reproductive Immunology. 63, 425-433;
  52. Paul Loubet, Solen Kerneis, Olivia Anselem, Vassilis Tsatsaris, Francois Goffinet, Odile Launay. (2021). Should expectant mothers be vaccinated against flu? A safety review. Expert Opinion on Drug Safety. 13, 1709-1720;
  53. Lisa A. Jackson, Shital M. Patel, Geeta K. Swamy, Sharon E. Frey, C. Buddy Creech, et. al.. (2021). Immunogenicity of an Inactivated Monovalent 2009 H1N1 Influenza Vaccine in Pregnant Women. The Journal of Infectious Diseases. 204, 854-863;
  54. K. Zaman, Eliza Roy, Shams E. Arifeen, Mahbubur Rahman, Rubhana Raqib, et. al.. (2008). Effectiveness of Maternal Influenza Immunization in Mothers and Infants. N Engl J Med. 359, 1555-1564;
  55. Elizabeth P. Schlaudecker, Mark C. Steinhoff, Saad B. Omer, Monica M. McNeal, Eliza Roy, et. al.. (2021). IgA and Neutralizing Antibodies to Influenza A Virus in Human Milk: A Randomized Trial of Antenatal Influenza Immunization. PLoS ONE. 8, e70867;
  56. Kenneth A. McLean, Shoshanna​ Goldin, Claudia Nannei, Erin Sparrow, Guido Torelli. (2021). The 2021 global production capacity of seasonal and pandemic influenza vaccine. Vaccine. 34, 5410-5413;
  57. Evanson Z. Sambala, Ntombenhle Ngcobo, Shingai Machingaidze, Alison B. Wiyeh, Phetole W. Mahasha, et. al.. (2021). A global review of seasonal influenza vaccine introduction: analysis of the WHO/UNICEF Joint Reporting Form. Expert Review of Vaccines. 18, 859-865;
  58. Катлинский А. (2020). Россия не может стоять в очереди за вакцинами. «Специалисты о прививках»;
  59. Masige S. (2021). Australian researchers just released the world’s first AI-developed vaccine and it could prevent another horror flu season. Business Insider Australia;
  60. Carole Henry, Anna-Karin E. Palm, Florian Krammer, Patrick C. Wilson. (2021). From Original Antigenic Sin to the Universal Influenza Virus Vaccine. Trends in Immunology. 39, 70-79;
  61. Edward A. Belongia, Danuta M. Skowronski, Huong Q. McLean, Catharine Chambers, Maria E. Sundaram, Gaston De Serres. (2021). Repeated annual influenza vaccination and vaccine effectiveness: review of evidence. Expert Review of Vaccines. 16, 723-736;
  62. Huong Q. McLean, Herve Caspard, Marie R. Griffin, Manjusha Gaglani, Timothy R. Peters, et. al.. (2021). Association of Prior Vaccination With Influenza Vaccine Effectiveness in Children Receiving Live Attenuated or Inactivated Vaccine. JAMA Netw Open. 1, e183742;
  63. Giuseppe A. Sautto, Greg A. Kirchenbaum, Ted M. Ross. (2021). Towards a universal influenza vaccine: different approaches for one goal. Virol J. 15;
  64. R. Nachbagauer, F. Krammer. (2021). Universal influenza virus vaccines and therapeutic antibodies. Clinical Microbiology and Infection. 23, 222-228;
  65. Wenling Wang, Renqing Li, Yao Deng, Ning Lu, Hong Chen, et. al.. (2021). Protective Efficacy of the Conserved NP, PB1, and M1 Proteins as Immunogens in DNA- and Vaccinia Virus-Based Universal Influenza A Virus Vaccines in Mice. Clin. Vaccine Immunol.. 22, 618-630;
  66. Declan Butler. (2021). The ghost of influenza past and the hunt for a universal vaccine. Nature. 560, 158-160;
  67. Aartjan J. W. te Velthuis, Ervin Fodor. (2021). Influenza virus RNA polymerase: insights into the mechanisms of viral RNA synthesis. Nat Rev Microbiol. 14, 479-493.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *